Blut- und Lymphgefäße bei Feten mit erhöhter Nackentransparenz von 11 - 14 Schwangerschaftswochen: ein Review

Zusammenfassung

Eine erhöhte Nackentransparenz, welche im Ultraschall von 11 - 14 Schwangerschaftswochen darstellbar ist, wird bei etwa 75 % der Feten mit Trisomien 21, 18 und 13 und bei solchen mit Turner-Syndrom gefunden. Die Messung der fetalen Nackentransparenz ist heute die sensitivste Methode, um nach Chromosomenstörungen, Herzfehlern, genetischen Syndromen und Skelettanomalien zu suchen und eine erhöhte Nackentransparenz wurde bei einer Vielzahl fetaler Strukturanomalien beschrieben. Das Bindegewebe kann als ein Netz unlöslicher Fasern, verbunden durch lösliche Polymere, der Kittsubstanz, verstanden werden. Viele der unlöslichen Kollagenfasern werden durch Gene auf den Chromosomen 21, 18 und 13 kodiert. Eine entsprechende Trisomie führt daher zu einer veränderten Zusammensetzung des Bindegewebes. Proteoglykane und Hyaluronsäure spielen eine wichtige Rolle bei der Wasserbindung im Gewebe und damit bei der Ödementstehung in der Haut. Feten mit Trisomie 21 weisen in ihrer Haut große Mengen an Hyaluronsäure auf, welches eine hohe Wasserbindungskapazität besitzt. Die Superoxid-Dismutase, welche den Abbau der Hyaluronsäure durch Schutz vor freien Radikalen verringert, wird ebenfalls durch ein Gen auf Chromosom 21 kodiert. Chondroitinsulfat-Proteoglykane besitzen einen Einfluss auf die Migration von Zellen, insbesondere von Neuralleistenzellen; und auch auf die Gefäßentwicklung. Indirekt beeinflussen sie das Wachstum von Blutgefäßen und Lymphgefäßen durch die Bindung von Wachstumsfaktoren. Dies ist eine Übersichtsarbeit, die publizierte Studien zur Pathophysiologie der erhöhten Nackentransparenz hinsichtlich der Entwicklung der Blut- und Lymphgefäße und der Veränderungen der Komponenten der extrazellulären Matrix und ihre genetische Regulation zusammenfasst.

Abstract

Nuchal skin edema at 11 - 14 weeks of gestation, revealed by ultrasonography as increased nuchal translucency, is found in about 75 % of fetuses with trisomies 21, 18 and 13 as well as those with Turner's syndrome. The measurement of nuchal translucency at 11 - 14 wks has today become the most sensitive screening method for aneuploidy, cardiac defects, skeletal anomalies, genetic syndromes and is associated with a series of structural abnormalities. The simplified picture of connective tissues as frameworks of insoluble fibrils and soluble polymers highlights the importance of collagen fibres in resisting tensile stress and of proteoglycans in binding large amounts of water, thus swelling and resisting compressive forces or facilitating the formation of an interstitial edema. Many of such insoluble fibrils are encoded on either chromosomes 21, 18 or 13 and an altered composition of the extracellular matrix is the consequence of the respective trisomies. Hyaluronan is a molecule which can bind large amounts of water. Superoxide dismutase, which protects against free radicals-mediated degradation of hyaluronan, is encoded by chromosome 21 and may decrease hyaluronan degradation. The key feature of many of the glycoproteins is their ability to interact with cells, matrix proteins or growth factors and to have thus the ability to influence cell behaviour and migration by allowing attachment. Chondroitin sulfate proteoglycans are known to have an influence on cell migration, in particular on the migration of neural crest cells and outgrowing axons. The migration of blood and lymphatic vessel forming cells is also affected. This review summarizes the various studies on the pathophysiology of increased nuchal translucency regarding vascular and lymphatic development and the genetic regulation of an abnormal extracellular matrix.

Nackentransparenz - Pathophysiologie - Blutgefäße - Lymphgefäße - extrazelluläre Matrix - Gen-Dosis-Effekt

Nuchal translucency - pathophysiology - blood vessels - lymph vessels - extracellular matrix - gene dosis effect

Literatur

• 1 Hyett J A, Moscoso G, Nicolaides K H. Morphometric analysis of the great vessels in early fetal life.  Hum Reprod. 1995 a;  10 3045-3048
• 2 Hyett J A, Moscoso G, Nicolaides K H. Increased nuchal translucency in trisomy 21 fetuses: relation to narrowing of the aortic isthmus.  Hum Reprod. 1995 b;  10 3049-3051
• 3 Hyett J, Moscoso G, Papapanagiotou G, Perdu M, Nicolaides K H. Abnormalities of the heart and great arteries in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 11 - 13 weeks of gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 1996;  4 245-250
• 4 Hyett J, Moscoso G, Nicolaides K. Abnormalities of the heart and great arteries in first trimester chromosomally abnormal fetuses.  Am J Med Genet. 1997;  69 207-216
• 5 Snijders R JM, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides K H. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 - 14 weeks of gestation.  Lancet. 1998;  352 343-346
• 6 von Kaisenberg C S, Hyett J A. Chapter 3: Pathophysiology of increased nuchal translucency. Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM (Series editor Nicolaides KH) The 11 - 14 Week Scan. London; The Parthenon Publishing Group 1999: 95-110
• 7 Clark E B. Neck web and congenital heart defects: a pathogenic association in 45 X-O Turner syndrome?.  Teratology. 1984;  29 355-361
• 8 Miyabara S, Sugihara H, Maehara N, Shouno H, Tasaki H, Yoshida K, Saito N, Kayama F, Ibara S, Suzumori K. Significance of cardiovascular malformations in cystic hygroma: a new interpretation of the pathogenesis.  Am J Med Genet. 1989;  34 489-501
• 9 Besson W T, Kirby M L, Van Mierop L H, Teabeaut J R. Effects of the size of lesions of the cardiac neural crest at various embryonic ages on incidence and type of cardiac defects.  Circulation. 1986;  73 360-364
• 10 Halford S, Wadey R, Roberts C, Daw S C, Whiting J A, O'Donnell H, Dunham I, Bentley D, Lindsay E, Baldini A. et al . Isolation of a putative transcriptional regulator from the region of 22 q11 deleted in DiGeorge syndrome, Shprintzen syndrome and familial congenital heart disease.  Hum Mol Genet. 1993;  2 2099-2107
• 11 von Kaisenberg C S, Krenn V, Ludwig M, Nicolaides K H, Brand-Saberi B. Morphological classification of nuchal skin in fetuses with trisomy 21, 18 and 13 at 12 - 18 weeks and in a trisomy 16 mouse.  Anat Embryol. 1998;  197 105-124
• 12 Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides K H. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10 - 14 weeks of gestation: population based cohort study.  BMJ. 1999;  318 81-85
• 13 Zosmer N, Souter V L, Chan C S, Huggon I C, Nicolaides K H. Early diagnosis of major cardiac defects in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency.  Br J Obstet Gynaecol. 1999;  106 829-833
• 14 Ghi T, Huggon I C, Zosmer N, Nicolaides K H. Incidence of major structural cardiac defects associated with increased nuchal translucency but normal karyotype.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;  18 610-614
• 15 Bronshtein M, Zimmer E Z. The sonographic approach to the detection of fetal cardiac anomalies in early pregnancy.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;  19 360-365
• 16 Simpson J M, Sharland G K. Nuchal translucency and congenital heart defects: heart failure or not?.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;  16 30-36
• 17 Galindo A, Comas C, Martinez J M, Gutierrez-Larraya F, Carrera J M, Puerto B, Borrell A, Mortera C, de la Fuente P. Cardiac defects in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency at 10 - 14 weeks of gestation.  J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;  13 163-170
• 18 Huggon I C, DeFigueiredo D B, Allan L D. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomal anomalies in the fetus at 11 - 14 weeks of gestation.  Heart. 2003;  89 1071-1073
• 19 Hyett J A, Brizot M L, von Kaisenberg C S, McKie A T, Farzaneh F, Nicolaides K H. Cardiac gene expression of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in trisomic fetuses.  Obstet Gynecol. 1996;  87 506-510
• 20 Montenegro N, Matias A, Areias J C, Castedo S, Barros H. Increased fetal nuchal translucency: possible involvement of early cardiac failure.  Ultrasound Obstet Gynecol. 1997;  10 265-268
• 21 Rizzo G, Muscatello A, Angelini E, Capponi A. Abnormal cardiac function in fetuses with increased nuchal translucency.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2003;  21 539-542
• 22 Salomon L J, Bernard J P, Taupin P, Benard C, Ville Y. Relationship between nuchal translucency at 11 - 14 weeks and nuchal fold at 20 - 24 weeks of gestation.  Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;  18 636-643
• 23 Van der Putte S CJ, Van Limborogh J. The embryonic development of the main lymphatics in man.  Acta Morphol Neerl-Scand. 1980;  18 323-335
• 24 Van der Putte S CJ. Lymphatic malformation in human fetuses.  Virchows Arch [A]. 1977;  376 233-246
• 25 Chitayat D, Kalousek D K, Bamforth J S. Lymphatic abnormalities in fetuses with posterior cervical cystic hygroma.  Am J Med Genet. 1989;  33 352-356
• 26 Vittay P, Bosze P, Gaal M, Laszlo J. Lymph vessel defects in patients with ovarian dysgenesis.  Clin Genet. 1980;  18 387-391
• 27 von Kaisenberg C S, Nicolaides K H, Brand-Saberi B. Lymphatic vessel hypoplasia in fetuses with Turner syndrome.  Hum Reprod. 1999;  14 823-826
• 28 von Kaisenberg C S, Nicolaides K H, Christ B, Meinhold-Heerlein I, Brand-Saberi B. Distribution of lymphatics and blood vessels in the nuchal skin of aneuploid fetuses.  Anat Embryol. 2004;  submitted
• 29 Tamagnone L, Lahtinen I, Mustonen T, Virtaneva K, Francis F, Muscatelli F, Alitalo R, Smith C IE, Larsson C, Alitalo K. BMX, a novel nonreceptor tyrosine kinase gene of the BTK/ITK/TEC/TXK family located in chromosome Xp22. 2.  Oncogene. 1994;  9 3683-3688
• 30 Rodriguez-Niedenfuhr M, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides K H, von Kaisenberg C S, Tomarev S I, Wilting J. Prox1 is a marker of ectodermal placodes, endodermal compartments, lymphatic endothelium and lymphangioblasts.  Anat Embryol. 2001;  204 399-406
• 31 Wilting J, Papoutsi M, Christ B, Nicolaides K H, von Kaisenberg C S, Borges J, Stark G, Alitalo K, Tomarev S J, Niemayer C, Rossker J. The transcription factor Prox1 is a marker of lymphatic endothelial cells in normal and diseased human fetuses.  FASEB J. 2002;  16 1271-1273
• 32 Souka A P, Krampl E, Geerts L, Nicolaides K H. Congenital lymphedema presenting with increased nuchal translucency at 13 weeks of gestation.  Prenat Diagn. 2002;  22 91-92
• 33 Evans A L, Brice G, Sotirova V, Mortimer P, Beninson J, Burnand K, Rosbotham J, Child A, Sarfarazi M. Mapping of primary congenital lymphedema to the 5 q35.3 region.  Am J Hum Genet. 1999;  64 547-555
• 34 Irrthum A, Karkkainen M, Devriendt K, Alitalo K, Vikkula M. Congenital hereditary lymphedema caused by a mutation that inactivates VEGFR 3 tyrosine kinase.  Am J Hum Genet. 2000;  67 295-301
• 35 Karkkainen M J, Ferrell R E, Lawrence E C, Kimak M A, Levinson K L, Mc Tigue M A, Alitalo K, Finegold D N. Missense mutations interfere with VEGFR-3 signalling in primary lymphedema.  Nat Genet. 2000;  25 153-159
• 36 Kaipainen A, Korhonen J, Mustonen T, van Hinsbergh V W, Fang G H, Dumont D, Breitman M. Expression of the fms-like tyrosine kinase 4 gene becomes restricted to lymphatic endothelium during development.  Proc Natl Acad Sci USA. 1995;  92 3566-3570
• 37 Ayad S, Boot-Handford R P, Humphries M J, Kadler K E, Shuttleworth C A. The Extracellular Matrix Facts Book. San Diego, CA, USA; Academic Press Inc 1994
• 38 von Kaisenberg C S, Brand-Saberi B, Christ B, Vallian S, Farzaneh F, Nicolaides K H. Collagen type VI gene expression in the skin of trisomy 21 fetuses.  Obstet Gynecol. 1998;  91 319-323
• 39 Böhlandt S, von Kaisenberg C S, Wewetzer C, Christ B, Nicolaides K H, Brand-Saberi B. Hyaluronic acid in the nuchal skin of chromosomally abnormal fetuses.  Hum Reprod. 2000;  15 1155-1158
• 40 Aliakbar S, Brown P R, Bidwell D, Nicolaides K H. Human erythrocyte superoxide dismutase in adults, neonates, and normal, hypoxaemic, anaemic, and chromosomally abnormal fetuses.  Clin Biochem. 1993;  26 109-115
• 41 von Kaisenberg C S, Prols F, Nicolaides K H, Maass N, Brand-Saberi B. Glycosaminoglycans and proteoglycans in the skin of aneuploid fetuses with increased nuchal translucency.  Human Reproduction. 2003;  18 2544-2561